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A epopéia desse grande médico pioneiro na medicina experimental começou quando, depois de voltar de sua viagem a Paris, onde se especializou em Bacteriologia no Instituto Pasteur, encontrou o Porto de Santos assolado por uma violenta epidemia de peste bubônica, ameaçando invadir também a cidade do Rio de Janeiro, onde já se alastravam a febre amarela, a malária e a varíola, com inúmeras vítimas. A partir de então, Osvaldo Gonçalves Cruz iniciou sua luta contra as péssimas condições de higiene que caracterizavam o Brasil do início do século 20. Em Santos e outras cidades portuárias, pesquisou a epidemia. Como esta só é controlada com o uso do soro e vacinas antipestosas, foi fundado, em 1900, um Instituto Soroterápico, chamado Instituto de Patologia Experimental de Manguinhos, hoje Instituto Osvaldo Cruz, com o objetivo de fabricá-lo. Osvaldo ficou encarregado do setor de preparo de soro e, mais tarde, passou a ocupar o cargo de diretor-geral do instituto. Em 1902, foi nomeado diretor de Saúde Pública do Rio de Janeiro, o correspondente hoje ao de ministro da Saúde, extinguindo a febre amarela em sua forma epidêmica (1907). Em seguida, trabalhou na erradicação da peste bubônica e da varíola, que também se alastravam sob forma epidêmica no Rio de Janeiro. Para isso, reformou o Código Sanitário e remodelou todos os órgãos de saúde pública do Rio de Janeiro. Ao reinstalar a lei de vacina obrigatória contra a varíola, provocou a Revolta da Vacina (1904). Em 1909, deixou o cargo público, passando a dedicar-se apenas ao Instituto Osvaldo Cruz. Realizou campanha sanitária na região Amazônica, onde estava sendo construída a Estrada de Ferro Madeira-Mamoré, bem como na cidade de Belém, no Pará. Em 1913, foi eleito para a Academia Brasileira de Letras, apesar de não ser escritor. Por motivo de saúde, abandonou a direção do instituto e mudou-se para Petrópolis (1915), onde assumiu a prefeitura (1916), traçando plano de urbanização, que nunca foi implantado.

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